5.2 - Modelo linear para períodos de carência em tecidos

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Segundo EMEA (Agência Europeia de Avaliação dos Medicamentos, unidade de avaliação de medicamentos veterinários), o modelo para determinação estatística do período de segurança é baseado na aceitação dos princípios farmacocinéticos. De acordo com o modelo de compartimento de farmacocinética, a relação entre a concentração e tempo de drogas através de todas as fases de absorção, distribuição e eliminação é geralmente descrita por termos matemáticos multiexponencial. No entanto, o terminal de eliminação de drogas a partir de tecidos, a depleção de resíduos, na maior parte dos casos segue um modelo simples (univariado ) e é suficientemente descrita por um termo exponencial. A equação é descrita como a seguir:


$$C_t=C_0 e^{-k t}$$

em que

  • $ C_t $ é a concentração no tempo t;
  • $ C_0 $ concentração fictícia no tempo t=0;
  • $ k $ é a taxa de eliminação constante.

A linearidade do $ \ln C $ versus tempo indica que o modelo para a depleção de resíduos é aplicável uma análise de regressão linear dos dados log transformados e a consideramos para o cálculo dos períodos de segurança.

A regressão linear simples, necessitam algumas suposições (para mais detalhes consulte modelo estatístico). Normalmente, os dados de depleção de resíduos atendem a estas suposições porque são originários de animais individuais.

No artigo da EMEA cita que a FDA (Food and Drug Administration) recomenda excluirmos do cálculo os dados observados abaixo do limite de detecção. As concentrações baixas são devido às observações empíricas reais que não devem ser ignoradas. Segundo EMEA, os dados que se encontram abaixo do limite de detecção ou quantificação, é recomendado substituir por metade do respectivo limite. Alternativamente, procedimentos especiais podem ser aplicadas a fim de estimar os valores esperados para a falta de dados.

Neste artigo, também cota a necessidade de pelo menos 3 animais para cada tempo de abate na fase log linear  da eliminação terminal dos resíduos.

Os dados foram construídos à partir de um estudo de depleção de resíduos empírica sobre bovinos tratados por via subcutânea com uma droga veterinária e estes foram utilizados para demonstrar a aplicabilidade do modelo estatístico para a estimativa de períodos de segurança. Os dados de resíduos para o resíduo marcador no tecidos do fígado e gordura alvos estão listados na tabela 5.3.1. Um ADI de 35 μg/kg  por dia para uma pessoa 60 kg, que foi assumida para o resíduo total. O LMR para resíduo marcador foram então fixados em 30 μg/kg e 20 μg/kg  para fígado e gordura, respectivamente.

N Pos_Dose Fígado Gordura
1 7 85,5 96,8
2 7 141,8 225
3 7 198 213,8
4 7 31,5 48,3
5 7 119,3 119,3
6 7 108 204,8
7 7 171 157,5
8 7 34,5 450
9 7 189 65,3
10 7 67,5 195,8
11 7 135 148,5
12 7 150,8 202,5
13 14 1 1
14 14 22,5 11,3
15 14 60,8 78,8
16 14 60,8 51,8
17 14 47,3 33,8
18 14 22,5 24,8
19 14 11,3 2,3
20 14 22,5 15,8
21 14 49,5 51,8
22 14 22,5 13,5
23 14 40,5 22,5
24 14 29,3 42,8
25 21 36 27
26 21 9 9
27 21 9 6,8
28 21 6,8 6,8
29 21 18 6,8
30 21 6,8 11,3
31 21 108 40,5
32 21 11,3 9
33 21 2,3 4,5
34 21 2,3 9
35 21 24,8 9
36 21 2,3 1
37 28 4,5 4,5
38 28 2,3 4,5
39 28 11,3 9
40 28 9 6,8
41 28 1 1
42 28 4,5 4,5
43 28 1 1
44 28 1 1
45 28 2,3 4,5
46 28 6,8 9
47 28 13,5 13,5
48 28 1 1
49 35 NA 2
50 35 NA 4,5
51 35 NA 2
52 35 NA 2
53 35 NA 4,5
54 35 NA 2
55 35 NA 2
56 35 NA 2
57 35 NA 2
58 35 NA 2
59 35 NA 2
60 35 NA 2

Tabela 5.3.1: Resíduo marcador nos tecidos do fígado e em gorduras alvo.

No artigo EMEA, cita alguns passos fundamentais para análise deste tipo de conjunto de dados e são elas:

Passo 1: Inspeção dos dados.

Passo 2: Cálculo dos parâmetros regressão linear de dados log transformados.

Passo 3: Inspeção visual da linha de regressão.

Passo 4: Homogeneidade das variâncias.

Passo 5: Teste de Falta de Ajuste (Lack of Fit).

Passo 6: Cálculo dos resíduos e gráficos da análise de diagnóstico de acordo com a recomendação da FDA 1983.

Passo 7: Cálculo das tolerâncias limite superior unilateral de 95% (União Europeia) ou 99% (EUA) (ambos com um nível de confiança de 95%).

Passo 8: Determinação do período de segurança (período de carência para depleção de resíduos)

Análise de Regressão

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