Especificações de Liberação

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 As especificações de Liberação, como o próprio nome diz, servem como uma forma de liberação para a produção, identificando os lotes que podem ser liberados para o mercado e que garantem que os mesmos permaneçam dentro dos limites de especificação. É uma faixa de especificação calculada com base nas variações de processo (produção e análise) e nas alterações sofridas pelo produto ao longo dos estudos de estabilidade. Nos cálculos são levados em consideração os limites de especificação, a variação dos resultados destes testes ao longo dos tempos nos estudos de estabilidade e a variação esperada decorrente do processo e das análises.

 Considere o seguinte algoritmo para o cálculo das especificações de Liberação:

  1. Comparação dos coeficientes angulares entre os lotes de estabilidade. Aqui, temos duas possibilidades
    1. Interação entre o Tempo e o Lote é significativa, ou seja p-valor menor do que 0,25. Neste caso os limites de alerta serão estabelecidos considerando o coeficiente angular de maior magnitude
    2. Interação entre o Tempo e o Lote não é significativa. Neste caso, tem-se um único valor para o coeficiente angular
  2. Se a covariável Tempo for significativa no teste individual do coeficiente de regressão, isto é p-valor menor do que 0,05, o limite de alerta deve levar o tempo em consideração

O fluxograma abaixo ilustra os passos descritos acima. 

Considere as seguintes notações:

  1. LSE: Limite Superior de Especificação 
  2. LIE: Limite Inferior de Especificação
  3. BC: Banda de Confiança
  4. LSL: Limite Superior de Liberação
  5. LIL: Limite Inferior de Liberação
  6. $ t_0 $: Tempo Fixado

Se o tempo não for significativo, as especificações de Liberação serão dadas por

$$LSL = LSE - BC$$

$$LIL = LIE + BC$$

Se a covariâvel tempo, cujo parâmetro associado é $ \beta_1 $, for estatisticamente significativo, então 

\hbox{se }\beta_1\leq 0.\end{array}\right.$$

\hbox{se }\beta_1\geq 0.\end{array}\right.$$

No qual a banda de confiança é calculada utilizando a expressão

$$BC = t_{1-\alpha/2, N-p-1}\sqrt{\widehat{\sigma}^2x_0^{\prime}(X^{\prime}X)^{-1}x_0}$$

com:

  • $ t_{1-\alpha/2, N-p-1} $: quantil de $ 1-\alpha/2 $ da distribuição t-student com $ N-p-1 $ graus de liberdade.
  • $ \widehat{\sigma} $:estimativa do desvio padrão. 
  • $ x_0 $: vetor com o tempo de interesse para o calculo da banda de confiança.

 

 Para exemplificar como é calculado as Especificações de Liberação, determinaremos os limites para o exemplo em estudo. Dado os resultados do estudo de estabilidade seguiremos com os seguintes passos:

  1.  Temos que a iteração entre o lote e o tempo é não significativa a nível 25% de significância, o teste de paralelismo obteve $ p-valor=0,699 $, nesse caso temos apenas um coeficiente angular para todos os lotes.
  2.  A covariável tempo teve $ p-valor\approx0 $, ou seja, a covariável é significativa no modelo. O limite de alerta levará o tempo em consideração.

 Como definimos o tempo de prateleira do medicamento em 17 meses utilizando o lote 1 como referência na seção anterior, então temos:

$$x_{17}^{\prime}=[1,0,0,17]$$

Assim a banda de confiança é dada por:

$$BC=t_{0,975;19}\sqrt{\widehat{\sigma}^2x_{17}^{\prime}(X^{\prime}X)^{-1}x_{17}}=1,729\sqrt{0,329}=0,992$$

 O limite inferior de especificação foi fixado em 90%, assim o limite inferior de liberação é dado por:

$$LIL=LIE+BC+|\beta_1t_0|=90+0,992+|-0.306\times(17)|=96,21$$

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