Prazo de Validade

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O prazo de validade, segundo a definição da RDC 318, é o tempo durante o qual o IFA ou o medicamento poderá ser usado, caracterizado como período de vida útil e fundamentado nos Estudos de Estabilidade específicos, mantidas as condições de armazenamento e transporte previamente estabelecidas.

Para determinar o tempo de prateleira ou prazo de validade de um determinado medicamento, vamos utilizar o procedimento indicado pelo FDA. O procedimento consiste em estudar o nível de concentração (Teor) do produto farmacêutico em porcentagem ao longo do tempo, para isso, é necessário reunir um conjunto de informações por meio de experimentos respeitando os requisitos básicos mencionados anteriormente. Reunida as informações, elaboramos um modelo ANCOVA para testar a homogeneidade entre os lotes, isto é, realizar os testes de comparação de curvas conforme descrito na seção de Análise de Tendência no Estudo de Estabilidade.  Após a elaboração do modelo, seguiremos com os seguintes passos:

  1.  Fixamos os limites de aceitação para o produto farmacêutico em estudo, usualmente o limite inferior é fixado em 90% e o superior em 110%. Nesse passo decidimos também qual dos limites será necessário utilizar: somente inferior, superior ou ambos. Essa decisão é tomada pelo analista e depende do produto farmacêutico em estudo.
  2.  Utilizando o modelo ajustado, realizamos uma previsão com intervalo de confiança de 95% (esse valor pode ser alterado dependendo do estudo) para os próximos 84 meses.
  3.  Para esse período de 84 meses, verificamos se o intervalo de confiança estimado ultrapassa os limites de aceitação fixados. O mês anterior ao qual o limite de aceitação for ultrapassado pelo intervalo de confiança é tempo de prateleira para o modelo/lote em questão.
  4. Repetimos os passos 2 e 3 para todos os modelos ajustados (caso haja mais de um modelo), o Tempo de Expiração do produto farmacêutico será o menor tempo encontrado dentre todos os modelos estudados.

 No passo 2, temos três possíveis modelos a serem estimados. A estimação do intervalo de confiança para o ajuste do modelo depende do modelo final escolhido. Para os cenários do "Modelo 1" e "Modelo 3" temos que um intervalo de confiança de $ 100(1-\alpha)\% $ é dado por

$$IC(E[y|x_i], 100(1-\alpha)\%)=\left[ \hat{\beta_0}+\hat{\beta_1}x_i-\hat{\sigma}t_{N-2}\sqrt{\dfrac{1}{N}+\dfrac{(x_i-\bar{x})^2}{S_{xx}}};\hat{\beta_0}+\hat{\beta_1}x_i+\hat{\sigma}t_{N-2}\sqrt{\dfrac{1}{N}+\dfrac{(x_i-\bar{x})^2}{S_{xx}}}\right]\quad(5.2.1)$$

em que $ t_{N-2} $ é o percentil de $ (1-\dfrac{\alpha}{2})\% $  da distribuição t com $ N-2 $  graus de liberdade, $ \bar{x} $ é a média de todos os $ x_i $,

$$\hat{\sigma}^2=\dfrac{1}{N-2}\left(S_{yy}-\dfrac{S_{xy}^2}{S_{xx}}\right)$$

em que

$$S_{yy}=\sum_{i=1}^N(y_i-\bar{y})^2$$

$$S_{xx}=\sum_{i=1}^N(x_i-\bar{x})^2$$

$$S_{xy}=\sum_{i=1}^N(y_i-\bar{y})(x_i-\bar{x})$$

No cenário do "Modelo 2" precisamos utilizar a notação matricial para estimar o intervalo de confiança. Considere um vetor de valores $ x_i^{\prime}=[1, x_{i1}, x_{i2},...,x_{ik}]^{\prime} $, $ x_i $ é o ponto em que estamos interessados em calcular o intervalo de confiança. Assim, a estimativa do ajuste do modelo é dado por

$$E[y|x_i] = \beta_0 + \beta_1x_{i1} + \beta_2x_{i2} + \cdots + \beta_kx_{ik} = x_i^{\prime}\beta$$

Desta forma, sabemos que 

$$\hat{\sigma^2}=s^2=\dfrac{SQE}{N-(p-1)}=QME$$

Portanto, o intervalo de confiança $ 100(1-\dfrac{\alpha}{2})\% $ para $ E[y|x_i] $ é dado por

$$IC(E[y|x_i],100(1-\dfrac{\alpha}{2})\%)=\left[x_i^{\prime}\hat{\beta}-\hat{\sigma}t_{N-k-2}\sqrt{x_i^{\prime}(X^{\prime}X)^{-1}x_i};x_i^{\prime}\hat{\beta}+\hat{\sigma}t_{N-k-2}\sqrt{x_i^{\prime}(X^{\prime}X)^{-1}x_i};\right]\quad(5.2.2)$$

em que $ t_{N-k-2} $ é o percentil de $ (1-\dfrac{\alpha}{2})\% $ da distribuição t com $ N-p-1 $  graus de liberdade, sendo $ p $ o número de parâmetros do modelo.

Observe que na formula $ 5.2.1 $ e $ 5.2.2 $ estamos calculando o intervalo de confiança considerando os limites superior e inferior. Dependendo do estudo realizado podemos utilizar somente um dos limitantes do intervalo de confiança e ajustar o valor de $ \alpha $ para econtrar o nível de confiança desejado.

No exemplo em estudo, fixamos apenas o limite inferior em 90%, como temos o cenário do Modelo 2, a estimativa do intervalo de confiança é dada pela expressão 5.2.2.

$$IC(E[y|x_i],97,5\%)=x_i^{\prime}\hat{\beta}-\hat{\sigma}t_{N-p-1}\sqrt{x_i^{\prime}(X^{\prime}X)^{-1}x_i}$$

A estimativa dos parâmetros $ \beta $ do modelo são:

$$\widehat{\beta}=\begin{bmatrix}96,369\\-0,307\\1,502\\5,412\end{bmatrix}$$

e da variância $ \sigma $:

$$\widehat{\sigma}=\sqrt{QME}=\sqr{2,532}=1,591.$$

Assim a estimativa do limitante inferior do intervalo de confiança dos 3 lotes no tempo 20, é dada por

Lote 1

$$96,369-0,307\times20-1,591\times1,734\times\sqrt{0,142}=89,19$$

Lote 2

$$96,369-0,307\times20+1,502-1,591\times1,734\times\sqrt{0,181}=90,56$$

Lote 3

$$96,369-0,307\times20+5,412-1,591\times1,734\times\sqrt{0,142}=94,60$$

Note que no lote 1 o limite inferior do intervalo de confiança é menor que o limite inferior de aceitação. Queremos Identificar o tempo exato que o intervalo de confiança atinge o limite de aceitação, para isso calculamos o intervalo para cada tempo $ t=0,1,2..,84 $

Tempo Ajuste Limite Inferior (L. I.)
0 96,37 95,14
1 96,06 94,87
2 95,75 94,59
3 95,45 94,31
4 95,14 94,03
5 94,83 93,75
6 94,53 93,47
7 94,22 93,18
8 93,91 92,89
9 93,61 92,60
10 93,30 92,31
11 92,99 92,01
12 92,69 91,71
13 92,38 91,41
14 92,07 91,10
15 91,76 90,79
16 91,46 90,48
17 91,15 90,16
18 90,84 89,84
19 90,54 89,52
20 90,23 89,19
21 89,92 88,86
22 89,62 88,53
23 89,31 88,20
24 89,00 87,87
25 88,70 87,53
26 88,39 87,19
27 88,08 86,85
28 87,77 86,51
29 87,47 86,17
30 87,16 85,82
31 86,85 85,48
32 86,55 85,13
33 86,24 84,78
34 85,93 84,43
35 85,63 84,08
36 85,32 83,73

Tabela 1 Limite Inferior Lote 1

Gráfico 1 Análise de Tendência Lote 1

Tempo Ajuste Limite Inferior (L. I.)
0 97,87 96,68
1 97,56 96,40
2 97,26 96,12
3 96,95 95,83
4 96,64 95,55
5 96,34 95,26
6 96,03 94,96
7 95,72 94,67
8 95,42 94,37
9 95,11 94,07
10 94,80 93,76
11 94,50 93,45
12 94,19 93,14
13 93,88 92,83
14 93,57 92,51
15 93,27 92,19
16 92,96 91,87
17 92,65 91,55
18 92,35 91,22
19 92,04 90,89
20 91,73 90,56
21 91,43 90,23
22 91,12 89,89
23 90,81 89,55
24 90,50 89,22
25 90,20 88,87
26 89,89 88,53
27 89,58 88,19
28 89,28 87,84
29 88,97 87,50
30 88,66 87,15
31 88,36 86,80
32 88,05 86,46
33 87,74 86,11
34 87,44 85,76
35 87,13 85,40
36 86,82 85,05

Tabela 2 Limite Infeiror Lote 2

Gráfico 2 Análise de Tendência Lote 2

Tempo Ajuste Limite Inferior (L. I.)
0 101,78 100,55
1 101,47 100,28
2 101,17 100,00
3 100,86 99,73
4 100,55 99,45
5 100,25 99,16
6 99,94 98,88
7 99,63 98,59
8 99,33 98,31
9 99,02 98,01
10 98,71 97,72
11 98,40 97,42
12 98,10 97,12
13 97,79 96,82
14 97,48 96,51
15 97,18 96,20
16 96,87 95,89
17 96,56 95,57
18 96,26 95,25
19 95,95 94,93
20 95,64 94,60
21 95,34 94,28
22 95,03 93,95
23 94,72 93,61
24 94,41 93,28
25 94,11 92,94
26 93,80 92,61
27 93,49 92,26
28 93,19 91,92
29 92,88 91,58
30 92,57 91,24
31 92,27 90,89
32 91,96 90,54
33 91,65 90,20
34 91,35 89,85
35 91,04 89,50
36 90,73 89,15

Tabela 3 Limite Infeiror Lote 3

Gráfico 3 Análise de Tendência Lote 3

Acima temos as tabelas de cada lote com o ajuste do modelo e a estimativa do limite inferior do intervalo de confiança para cada unidade de tempo. Nos gráficos podemos ver onde ocorre a interseção entre os limites de aceitação e o intervalo de confiança. O intervalo de confiança de 95% é representado em cinza no gráfico e o limite de aceitação de 90%é representados pela linha vermelha.

O prazo de validade ou tempo de prateleira é definido 1 mês antes da interseção. Nesse exemplo, como os lotes tem modelos distintos, o prazo de validade final do produto é determinado pelo lote com menor prazo. No caso o lote 1 foi definido com o menor prazo, 17 semanas. Assim, para esse produto em estudo, o prazo de validade final é de 17 semanas.

Em alguns estudos, teremos casos em que o intervalo de confiança estimado não ultrapassa os limites de detecção fixados, nesses casos dizemos que não foi possível encontrar o tempo de expiração para o período de 84 meses.

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