Análise da Estabilidade de Medicamento

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Exemplo

Um estudo de longa duração foi realizado em um determinado componente quimico. Nesse estudo foram coletado amostras durante um período de até 36 meses para três lotes diferentes. Queremos determinar o tempo de expiração desse componente considerando os níveis de concentrações inferior de 90% e superior de 110%. As informações coletadas são mostradas na tabela abaixo:

Lote Tempo Concentração (%)
1 0 101,615842
1 3 99,29220985
1 6 99,0759734
1 9 100,0949979
1 12 100,421851
1 18 99,10443276
1 24 101,0260878
1 36 100,0835435
2 0 98,25541729
2 3 99,74401477
2 6 98,01020726
2 9 101,4072658
2 12 96,58355019
2 18 103,4974616
2 24 104,3506211
3 0 101,5333666
3 3 106,0825699
3 6 103,8474612
3 9 101,7178343
3 12 101,1726488
3 18 100,0885975
3 24 106,3845972
3 36 104,6470421

clique aqui para efetuar o download dos dados utilizados nesse exemplo

Vamos realizar o estudo utilizando o Action Stat. Para mais detalhes sobre a analise realizada, consulte nosso material didático sobre o estudo de Estabilidade - Longa Duração.

1) Na seção do Action Stat Pharma clicamos em Ensaios -> Estabilidade

2) A seguinte janela será exibida:

3) No campo Dados de Entrada, selecionaremos as 3 colunas com as informações do estudo e clicaremos em botão Ler.

4) Agora, precisamos selecionar cada coluna referente a cada variável

5) No campo Tipo de Teste, selecionamos a opção Limites Inferior e Superior.

6) No campo Parâmetros, podemos especificar os limites desejado nesses campo, por padrão ja está os limites de 90% e 110%.

8) No campo Meses de Previsão, podemos estipular o tempo máximo para detecção de variação da concentração. Nesse exemplo utilizaremos 84 meses.

9)No campo Nível de Significância especificamos o nível de significância desejado para as análise de intervalos de confiança necessário. Deixaremos o valor de 0,05.

10) Agora, basta selecionarmos Nova Planilha e clicar em Ok para exibir os resultados.

 

Resultados e Interpretação

Inicialmente, temos um resumo descritivo que nos informa algumas características gerais dos dados, como a média, o desvio padrão e o coeficiente de variação. Para maiores explicações, visite http://www.portalaction.com.br/estatistica-basica/22-medidas-de-dispersao.

Em seguida, temos a tabela ANCOVA, que usamos para testar se há ou não diferença significativa entre os lotes. Se houver, haverá impacto no modelo e deveremos ajustar uma reta para cada lote. Como visto em http://www.portalaction.com.br/estabilidade-de-medicamentos-cp-453/analise-de-tendencia-no-estudo-de-estabilidade, rejeitamos, neste caso, a hipótese de paralelismo e de igualdade do coeficiente angular, e temos que ajustar um modelo para cada um dos lotes. 

Temos acima o resultado das estimativas de cada parâmetro do modelo ANCOVA.

Acima, vemos algumas estatísticas dos resíduos, que usaremos adiante para identificar possíveis outliers, pontos de alavanca ou falta de ajuste do modelo.

A tabela acima apresenta os critérios usados para a identificação de pontos extremos e de alavanca, bem como os respectivos limites usados para diagnosticar tais pontos. Como observamos nos gráficos logo abaixo da tabela, nenhum resíduo padronizado está fora do limite estabelecido, o que é indício da não existência de outlier. No QQ-plot, não há nenhum ponto fora da banda de confiança, o que é um indício da normalidade dos resíduos. Por último, não há padrão claro na distribuição dos resíduos conforme a ordem de coleta, o que indica que há independência nas observações.

Conforme todos os testes descritos na tabela acima, sob nível de significância de $ 5\% $, não rejeitamos a hipótese de que os dados seguem distribuição normal.

Com relação à homocedasticidade do modelo, isto é, a qualidade da variância ser constante ao longo do tempo, temos que o modelo é homocedástico, já que não rejeitamos essa hipótese pelo teste de Goldfeld. Podemos ver que, no gráfico, os pontos não estão em forma de funil ou smile, o que indicaria heterocedasticidade ou uma possível falta de ajuste do modelo.

Novamente sobre a independência dos dados, aplicamos o teste de Durbin-Watson e não rejeitamos essa hipótese. Assim, consideramos, como vimos anteriormente, que as observações são independentes.

Outliers em X representam possíveis pontos de alavanca, como visto em http://www.portalaction.com.br/analise-de-regressao/34-pontos-influentes-e-valores-extremos. Assim, o boxplot nos ajuda a visualizar se há pontos atípicos, em X, na amostra. Como observado, temos três pontos atípicos, caracterizados como influentes pelo critério de leverage.

Acima temos o modelo para o lote 1 e a tabela que compara os valores observados e os ajustados. Temos também a tabela com o intervalo de confiança do teor para cada um dos tempos. Na última coluna, é apresentado o intervalo de análise em questão. 

O gráfico acima apresenta indícios de que não há tendência do comportamento do teor ao longo do tempo. Os limites de especificação, denotados pelas retas em vermelho, não foram ultrapassados pela banda de confiança da reta ajustada para o lote 1 e, portanto, não foi detectado um prazo de validade para o lote 1 em 84 meses.

Continuando com a mesma análise para os lotes 2 e 3, temos o gráfico abaixo:

Como vemos acima, para a reta ajustada do lote 2, a banda de confiança ultrapassou os limites de especificação no tempo 27 e, dessa forma, essa é a data de expiração pra o lote 2. Já no caso do lote 3, a banda de confiança da reta ajustada ultrapassou os limites de especificação no tempo de 39 meses e, portanto, essa é a data de expiração para o lote 3, conforme a tabela abaixo:

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