Revisão Periódica do Produto (RPP)

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A Revisão Periódica de Produto (RPP) segundo Guia da ANVISA (2012)[1] é uma ferramenta da qualidade de grande utilidade, principalmente na área farmacêutica. O conteúdo deste módulo é baseado no Guia da ANVISA (2012)[1] e será resumido nesta seção. A RPP é adotada há algum tempo pelas principais autoridades regulatórias do mundo como:

  1. •FDA (Food and Drug Administration) exige a adoção desta ferramenta desde 1979.
  2. •EMA (European Medicines Agency) tornou efetiva a necessidade de adoção desta ferramenta em 2006.
  3. •ANVISA em 2006 sinalizava importância da RPP.
  4. •Em abril de 2010, com a publicação Resolução – RDC 17/2010, a utilização desta ferramenta tornou-se compulsória no Brasil.

A ANVISA desde então, através do GUIA (2012) [1]  e da RDC 17/2010, exigiu a realização do RPP para todos os medicamentos registrados por ela (ANVISA). Portanto, a ANVISA revisa o  GUIA (2012) [1]  periodicamente, com objetivo de orientar o setor regulado no cumprimento deste requisito para Boas Práticas de Fabricação.

Objetivos do RPP:

A RPP permite verificarmos a validação dos lotes de produto liberado durante o período de revisão, que atendam os requisitos do processo e com especificações registradas. Além disso deve:

•Verificar a consistência do processo de produção existente e determinar se há necessidade de revalidá-lo;

•Determinar a necessidade de fazer mudanças no processo de produção, nos controles de processo (como, por exemplo, monitoramentos e controles em processo) e nas especificações de produto;

•Identificar a melhoria de produtos e e processo, ressaltando tendências e determinando se as especificações de matérias-primas estão adequadas;

•Auxiliar na tomada de ações preventivas, ou seja, ações destinadas a eliminar a causa de um potencial desvio ou situação indesejada para evitar que ele realmente ocorra.

Vantagens da RPP

A RPP é uma ferramenta que nos auxilia na melhoria contínua de forma a

•Reduzir o risco de resultados fora de especificação;

•Minimizar o risco de reprocesso;

•Aumentar a produtividade;

•Reduzir o risco de recolhimentos;

Melhorar a comunicação entre diferentes áreas envolvidas com as atividades de fabricação, como produção, qualidade e assuntos regulatórios.

A elaboração das RPP’s requer recursos para coletar, reunir e analisar os dados.

Frequência da realização da RPP

A recomendação do GUIA é de pelo menos uma vez por ano com os seguintes requisitos:

• Considerar todos os lotes fabricados ou dispostos (aprovados ou reprovados);

• Considerar um período de tempo específico, geralmente 12 meses;

• Avaliar no mínimo 10 lotes para considerações estatísticas;

• Caso a quantidade de lotes no período considerado seja menor que 10, pode-se usar lotes já avaliados anteriormente ao período da análise;

. Em algumas exceções, mediante justificativa, é possível diminuir a frequência de elaboração de RPP's.

Itens a serem contemplados na RPP

A revisão deve incluir no mínimo uma lista de todos os lotes fabricados no período avaliado, incluindo aprovados e rejeitados, e uma revisão dos seguintes itens:

•matérias-primas e materiais de embalagem utilizados na fabricação;

•resultados de controles em processo e resultados de análise do produto final;

•todos os lotes que falharam em cumprir as especificações estabelecidas e sua investigação;

•todos os desvios que potencialmente impactaram os lotes fabricados e a respectiva investigação;

•efetividade resultante das ações corretivas e preventivas adotadas;

•todas as mudanças ocorridas relacionadas ao processo e aos métodos analíticos;

•resultados do programa de monitoramento da estabilidade e qualquer tendência adversa;

•todas as devoluções relacionadas a problemas de qualidade, reclamações e recolhimentos e respectivas investigações;

•efetividade das ações corretivas adotadas anteriormente;

•contratos e alterações contratuais e sua aprovação.

A revisão da situação da qualificação de equipamentos e utilidades relevantes, como HVAC, água, ar comprimido etc., utilizados na fabricação do produto em escopo não é considerada essencial. Entretanto, a empresa deve ter condições de comprovar, por meio de outras ferramentas da qualidade, como:

•Plano Mestre de Validação,

•Sistema de Controle de Mudanças,

•Sistema de Gerenciamento de Manutenção Preventiva e Calibração,

•Sistema de Gerenciamentos de Desvios,

•Os sistemas estão sob controle,

•Os resultados de monitoramento estão sendo periodicamente revisados,

•As falhas que foram devidamente investigadas, e que estes não prejudiquem os processos e produtos.

Aspectos importantes dos itens normalmente contidos em uma RPP:

I. Período de Tempo Avaliado

Aspectos importantes sobre o período de avaliação:

  1. • Especificar o período de tempo de avaliação na revisão;
  2. • Incluir todos os lotes fabricados ou dispostos (aprovados ou reprovados) durante um período específico, geralmente, um ano;
  3. • Pode-se escalonar as análises dos diferentes produtos ao longo do ano, de forma a prevenir um excesso de trabalho durante algum período específico do ano;
  4. • Pode ser útil a determinação de períodos menores (seis meses, por exemplo) para a avaliação de produtos que possuam grande número de lotes fabricados por ano .

II. Descrição do Produto

Item fundamental no RPP é detalhar a descrição do produto sob revisão, por exemplo: 

  • • Apontar o produto, as apresentações e embalagens, códigos para identificação das fórmulas mestras em uso etc.;
  • • Incluir referência indicativa das linhas de produção ou equipamentos, se necessário, para se diferenciar os produtos.

III. O Resumo a da Revisão

Um resumo inicial servirá para dar uma visão geral acerca das observações chave que tenham sido feitas, como por exemplo:

  • • quantos lotes foram fabricados, aprovados e rejeitados no período, com uma descrição sucinta das investigações realizadas,
  • • se alguma tendência ou um grande número de desvios ocorrerem, é necessário um resumo com as mudanças de processo adotadas para prevenir recorrências.

IV. . Revisão das matérias-primas e materiais e de embalagens usados na fabricação

• Avaliar possíveis alterações na fonte das matérias-primas e materiais utilizados, em suas especificações.

• Avaliar se os fornecedores estão qualificados, incluindo a informação sobre se foram auditados na frequência prevista no Programa de Qualificação de Fornecedores.

• As informações para este item podem ser coletadas nos registros dos sistemas da Garantia da Qualidade, como:

  • • Controle de Mudanças,
  • • Gerenciamento de Desvios,
  • • Gerenciamento de dados laboratoriais,
  • • Registros de recepção e inventário de materiais.

Uma observação importante do GUIA é que quaisquer tendências detectadas ou questões devem ser discutidas. É importante que tenhamos procedimentos para ações corretivas e preventivas para estes casos. O foco maior é em materiais críticos para a qualidade do produto, dentre os quais detectamos alguma ocorrência.

V. Resultados de análise do Produto Acabado

O GUIA exige que seja realizada uma o avaliação a estatística dos resultados das análises do produto acabado, de forma a verificar a existência de tendências. Além disso, é importante avaliar também se os métodos analíticos utilizados para a análise do produto acabado estão devidamente validados, para mais detalhes sobre a validação analítica, consulte a aplicação para validação analítica.

VI. .Resultados dos Controles em Processo

Assim como no item V, o GUIA exige que seja realizada uma avaliação estatística dos resultados de controle em o processo analíticos e físicos, bem como parâmetros críticos de processo, de forma a verificar a existência de tendências.  Com isso, avaliar se os controles realizados são suficientes para garantirmos requisitos da qualidade adequados para os produtos acabados. Neste item também devemos comprovar a validação analítica.

A avaliação estatística dos resultados dos Controles em Processo podem fornecer mais informações que a avaliação dos resultados de análise do Produto Acabado. Uma revisão cuidadosa desses dados podem indicar inconsistências dos processos produtivos. Um exemplo citado no GUIA é da importância em rastrear o tempo médio de secagem para atingir uma umidade requerida ao invés do valor da umidade final obtida.

VII. Desvios/Investigações/Reprocesso

Neste item o GUIA recomenda fazermos uma descrição sucinta de todos os desvios e reprocessos relacionados aos produtos em revisão, das investigações conduzidas e das medidas adotadas como ações corretivas e preventivas.

A chave dos itens da RPP termos evidências sobre os questionamentos que surgiram desses eventos e fornecermos evidências de que ações efetivas foram ou serão tomadas para corrigir os problemas.

VIII. Mudanças realizadas

As principais recomendações do GUIA para este item é descrevermos sucintamente todas as mudanças realizadas que afetaram o produto em revisão, de forma a avaliarmos se todas foram devidamente aprovadas, documentadas e implementadas. Outra medida é avaliarmos o efeito negativo acumulativo das mudanças realizadas.

Durante um ano, é possível que várias pequenas alterações ocorram, cada uma delas consideradas isoladamente, sem impacto para o produto ou processo. Porém, o efeito acumulativo dessas várias alterações podem ser equivalentes a uma mudança maior.

IX. Estudos de Estabilidade

Um indicador importante do controle e consistência de qualquer processo são os estudos de estabilidade. Os estudos de estabilidade concluídos e em andamento no período de revisão, quaisquer tendências ou alterações aparentes desde a última revisão devem ser listados na RPP. Além disso, devemos avaliar itens como:

• se os resultados dos estudos continuam demonstrando que o prazo de validade registrado é adequado para o produto em revisão.

• se os testes e métodos de análise utilizados no estudo são apropriados para demonstrar a estabilidade do produto.

Caso tenha ocorrido alguma alteração nas matérias-primas ou no processo, devemos avaliar se foram realizados estudos para garantirmos que a estabilidade do produto não foi afetada.

X. Reclamações

Quanto às reclamações, devemos descrever sucintamente todas as reclamações referentes ao produto em avaliação recebidas, as investigações realizadas e as ações corretivas e preventivas realizadas, avaliando se estas foram suficientes e efetivas.

É importante analisar a existência de tendências de acordo com o tipo e frequência de reclamações recebidas e com isso compararmos com o período anterior.

XI. Devoluções

No item devoluções devemos fazer uma avaliação do volume de produtos devolvidos no período avaliado e a causa destas devoluções. Um resumo dos produtos devolvidos por problemas de qualidade, a investigação das causas dos desvios e das ações tomadas deve ser incluído na RPP.

XII. Recolhimentos

Qualquer recolhimento de produto deve ser listado na RPP, sendo as razões para o recolhimento e as investigações e ações tomadas resumidas nesta seção.

XIII. Contratos de terceirização/ Acordos técnicos

Alguns cuidados devem ser tomados quanto aos contratos de terceirização , por exemplo, devemos descrever os contratos de terceirização e acordos técnicos firmados entre as partes envolvidas na fabricação do produto em revisão. Avaliarmos se estes estão atualizados, refletem as atividades realizadas, responsabilidades de cada parte e cumprem os requisitos de Boas Práticas de Fabricação

IV. Conclusões e Recomendações

Quanto a este item o GUIA sugere algumas recomendações, como, se todas as conclusões acerca do produto revisado listadas neste tópico. Descrever qualquer recomendação de mudança decorrente da revisão, bem como as responsabilidades e os prazos para as ações corretivas.

XV. Interpretação dos Resultados da RPP

  • • É recomendável apresentar os dados em tabelas e gráficos.
  • • Nos gráficos, é possível ver tendências ou desvios quando houver. Nas tabelas é possível comparar resultados individuais específicos e fazer comparações matemáticas.
  • • Além de gráficos e tabelas, também é de grande importância o resumo dos dados. Por exemplo, cálculos de média, desvio padrão, desvio padrão relativo etc.
  • • Análises estatísticas mais refinadas também podem ser úteis para comparar várias populações de resultados ou lotes de um período de produção com outro.
  • • Programas estatísticos podem ajudar na interpretação dos dados, como por exemplo o Action Stat Pharma.

A revisão de dados para uma RPP permite concluir que:

  • • não há anormalidades no conjunto de dados e confirmar que o processo permanece conforme validado;
  • • algumas ações devem ser consideradas, mas o processo está funcionando essencialmente como desenhado e validado;
  • • o processo não opera em um estado controlado e que a necessidade de suspender a produção deve ser considerada, e avaliar o impacto do problema no produto comercializado.

Procedimento e Metodologia para realização de RPP

Os procedimentos de elaboração da RPP devem focar nos objetivos a serem alcançados. É importante ressaltar que qualquer área ou item que não considerarmos relevantes para o cumprimento dos objetivos, devemos excluir da RPP.

Em uma inspeção de Boas Práticas de Fabricação (BPF), esperamos resultados das análises de dados e a introdução de melhorias de processo adequadas. Vale ressaltar que pilha de dados brutos não é comprovação de RPP. Para realizar mos uma RPP de forma eficiente, no prazo determinado e com efetividade, devemos utilizar uma metodologia apropriada. Esta deve envolver os seguintes aspectos:

I. Responsável a pela RPP

  • • Um sistema de RPP deve ter um responsável por coordenar as atividades.
  • • Uma equipe de pessoas devem participar e dividir as responsabilidades da RPP.
  • • Quando há atividades desenvolvidas sob contrato de terceirização, a responsabilidade pela RPP é do detentor do registro. Entretanto, esta deve ser uma atividade realizada em conjunto por todas as partes envolvidas na fabricação do medicamento em revisão.
  • • O contrato deve estabelecer claramente, para cada aspecto da revisão, as responsabilidades de cada empresa envolvida e o procedimento para analisar os dados e elaborar o relatório final da RPP.
  • • O detentor do registro deve coordenar os trabalhos e revisar todas as informações fornecidas pelas empresas contratadas.
  • • O responsável técnico pelo produto deve revisar todos os relatórios

II. Equipe do RPP

A Equipe do RPP deve incluir representantes de todos os departamentos que contribuam com dados ou revisões até o relatório final da RPP. Geralmente, irá incluir membros do:

  • • Controle de Qualidade,
  • • Garantia da Qualidade,
  • • Produção,
  • • Estabilidade,
  • • Distribuição,
  • • Engenharia,
  • • Outros grupos.

O Responsável pela RPP coordenará as atividades da equipe e garantirá que cada membro esteja ciente de suas tarefas e que possui os recursos necessários ao cumprimento das mesmas.

III. . Procedimento de RPP

Um Procedimento Operacional Padrão (POP) detalhado deve guiar o processo de RPP. Este POP deve especificar:

  • • as responsabilidades durante o processo (coleta, análise de dados e aprovação);
  • • a periodicidade de avaliação;
  • • os objetivos;
  • • a lista de produtos;
  • • os documentos que serão avaliados (fórmulas mestras, instruções de fabricação/ordem de produção e embalagem, especificações etc.);
  • • a formatação do documento final e sua construção;
  • • o processo de revisão e aprovação;
  • • arquivamento;
  • • ações a serem tomadas quando dúvidas surgirem e fechamento da RPP.

IV. Cronograma de realização da RPP

Este item é obrigatório, além disso é essencial estabelecermos um cronograma ou plano de trabalho para a RPP. Esse cronograma deve listar quais RPP devem ser concluídas, suas linhas do tempo, e quando cada seção principal do RPP deve ser submetida para o coordenador da equipe de RPP. O cronograma deve estar disponível para todos os membros da equipe de forma que possam priorizar a conclusão de suas tarefas em tempo real.

V.  Reuniões de RPP

O processo de RPP pode ser mais bem sucedido se a equipe se reunir regularmente. Essas reuniões auxiliam na garantia do cumprimento dos objetivos e evitam que ocorram imprevistos.

VI. . Comprometimento da Gerência

  • • Talvez o elemento mais importante em um processo satisfatório de RPP seja o comprometimento gerencial.
  • • A Gerência tem a responsabilidade de garantir o completo entendimento dos benefícios das revisões e os recursos necessários ao processo.

VII. .Responsáveis pelas Aprovações

• As RPP devem ser revisadas e aprovadas pelos setores apropriados.

• O Responsável Técnico e o responsável pela garantia da qualidade devem revisar e aprovar o documento.

• Geralmente, representantes da Produção, Controle de Qualidade e Garantia da Qualidade também aprovam a RPP.

• Pode ser desejável que outros setores, como Validação ou Assuntos Regulatórios, tenham autoridade para aprovar a RPP, dependendo do seu conteúdo ou recomendações.

• O procedimento de elaboração da RPP deve descrever o processo de aprovação e os seus responsáveis.

Expectativas para os programas de RPP

As atuais expectativas dos programas de RPP:

  • • o procedimento que descreve a elaboração das RPP deve ser detalhado e específico;
  • • falhas em seguir o procedimento resultarão em questionamentos;
  • • todos os elementos requeridos e “esperados” na RPP devem ser incluídos, de acordo com o exposto anteriormente;
  • • identificar e implementar ações corretivas e de melhoria de forma séria, sinalizando que o processo está sendo conduzido de forma séria;

Exemplo de aplicação da RPP como ferramenta de qualidade

I. Determinação da e necessidade de alterações nas especificações de produto:

Durante a revisão dos dados do produto por um período extenso de tempo, pode tornar-se evidente a necessidade de alteração de suas especificações.

Por exemplo, se a revisão demonstrar que muitos lotes de um determinado comprimido não atendem às especificações de umidade, isso poderia indicar que a alteração é plausível. Entretanto, se tal aumento de umidade não comprometer a qualidade do produto (cientificamente comprovado por meio de dados), a proposta de alteração pode ser justificada.

II. Determinação da necessidade de alterações nos processos de fabricação ou controle:

A revisão de dados de um lote por um período extenso de tempo pode indicar se há necessidade de alguma alteração no processo de fabricação ou controle.

Por exemplo, se alguns desvios de processo ocorreram durante o ano porque o operador determinou incorretamente a temperatura de resfriamento da formulação, pode ser necessária uma alteração no procedimento, incluindo-se dupla verificação ou uma alteração nos instrumentos de controle. Idealmente, essas ações devem ser identificadas e implementadas durante a investigação dos desvios de temperatura. Entretanto, a revisão pode indicar uma tendência nos resultados, levando a uma ação preventiva, mesmo quando desvios ainda não tenham sido observados.

III. Determinação da necessidade de revalidação:

Um dos maiores benefícios das revisões é a indicação da necessidade de revalidação antes do prazo já estabelecido para essa ação. Se os dados indicarem que o processo ou produto não é mais capaz de atingir os resultados requeridos consistentemente, ou se tendências não esperadas estiverem evidentes nos dados, a necessidade de revalidação imediata deve ser apontada.

IV. Notificação do status dos processos e produtos à gerência da empresa: :

A esfera gerencial de uma empresa possui a responsabilidade de assegurar que os produtos possuem qualidade, segurança e eficácia. A RPP funciona como ferramenta de comunicação, que resume o estado atual de cada produto e evidencia qualquer ponto que necessite correção, fornecendo para a gerência da empresa uma visão dos dados relevantes de forma condensada. Os relatórios de RPP devem ser revisados e aprovados por membros da gerência, com o objetivo de fornecer uma oportunidade de se avaliar se o produto ou processo está sob controle.

Conclusão e Recomendações

Quando utilizadas como complemento de outros componentes do Sistema de Qualidade, as RPP podem auxiliar na garantia de que os produtos farmacêuticos sejam seguros, eficazes e de qualidade e que os processos operam com o controle exigido pelos regulamentos de Boas Práticas de Fabricação (BPF). O fabricante e o detentor de registro, quando diferentes, devem elaborar um acordo técnico que defina suas respectivas responsabilidades nesse processo de revisão. O Guia da ANVISA (2012)[1] substitui o documento: “Guias relacionados à Garantia da Qualidade – Revisão Periódica de Produto”, publicado em 2006.

 

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